目的 检测瘦素(OB)和瘦素受体(ObR)在人乳腺癌组织中的表达情况,探讨二者与HER22以及临床病理
之间的关系,并分析它们对预后的影响。方法 用免疫组织化学的方法检测114例乳腺癌组织中OB和ObR的表达,回顾分析相关的临床病理资料和随访情况。结果 OB和ObR在大多数乳腺癌组织中均有表达,阳性率分别为7918%和8511%; OB和ObR的表达与患者的年龄、绝经状态、肿瘤大小、肿瘤病理学分型、淋巴结转移及远处转移均无关( P > 0105) ;与ER、 PR、p53的表达状态也无关( P > 0105) ;ObR的表达与HER22相关( P = 01018) ;OB阳性者的总生存时间(OS)短( P = 01009); 在亚组分析中,绝经后、三阴乳腺癌和淋巴结转移组中OB阳性的OS均短于OB阴性(P分别为01038、01006和01004) 。结论
ObR与HER22在乳腺癌中的表达具有相关性,OB可能是导致乳腺癌预后不良的因素。
人类肥胖基因位于7 号染色体7q3113, OB 蛋白由166个氨基酸残基组成,分子量约为16kD。据
氨基酸序列推测,OB是球形分子,以单体形式存在于血浆中[ 5 ] 。人类ObR基因位于1号染色体1p31,
长70 kb,由20个外显子和19个内含子组成。ObR于1995年成功克隆,由894个氨基酸组成,包括胞外区、跨膜区和胞内区。ObR在下丘脑、脉络丛、脂肪细胞、骨骼肌细胞、甲状腺滤泡上皮细胞、乳腺上
皮细胞、胰岛B细胞、肾上腺皮质细胞、卵巢滤泡内膜细胞和睾丸间质细胞等均有表达。OB 通过与相
应的受体结合而发挥其生物学效应,除作用于下丘脑调节中枢引起食欲降低、减少能量的摄取外,还通
过代谢率的增加,消耗能量、抑制脂肪合成,减少其堆积使人体质量减轻,另外还具有调节代谢、激素分
泌、生殖、免疫和血管增生等功能。人类肥胖不是因为缺乏OB,而是与OB抵抗有关,OB的表达在缺氧
情况下会增加,而很多实体瘤中都存在低氧环境。近年来临床和基础研究也证实, OB 可以促进肿瘤细胞增殖,抑制肿瘤细胞凋亡,并参与肿瘤血管的发生和重构[ 628 ]。Garofalo等[ 9 ]用免疫组化染色法对90 例乳腺良性病变进行研究发现,良性增生性病变OB 表达率为3113%,有恶变倾向的增生型病变的OB表达率为5711% ,ObR 在乳腺良性病变中未发现表达; 对148 例乳腺癌组织检测, 发现OB 的表达率为
8614% ,有淋巴结转移的OB表达率为9319%; ObR表达率为4112% ,有淋巴结转移的ObR 表达率为
5115% ,OB和ObR在乳腺癌良恶性肿瘤中的表达有显著性差异。Ishikawa 等[ 10 ]通过对乳腺正常组
织和乳腺癌组织的研究也发现OB 和ObR 均有表达,其中OB 在乳腺癌细胞和正常乳腺上皮细胞中
均有表达,但在正常组织中为低表达,乳腺癌组织为过表达;ObR在正常乳腺组织中表达极低,在乳腺
癌组织中表达明显高于正常组织,而且OB 和ObR的表达呈正相关。本研究在中国人群中证实了OB
和ObR 在乳腺癌组织中广泛表达,阳性率分别为7918%和8511% ,且OB 与ObR 的表达相关( r =
01342, P < 0101) 。ObR在乳腺癌组织的普遍性表达,会提高乳腺癌细胞对OB的敏感性,使乳腺癌细
胞更易受OB生物学作用的影响;而且ObR在乳腺癌组织中的高表达,使得乳腺癌细胞更易接受OB
的应答。 Garofalo等[ 9 ]发现,伴淋巴结转移的乳腺癌组织中OB 的表达率高达9319% , ObR 表达率为5115% ,明显高于未发生淋巴结转移的乳腺癌的8614%和4112%。白庆阳等[ 11 ]发现乳腺癌伴淋巴
结转移组OB和ObR 表达与无淋巴结转移组相比, 差异均有统计学意义( P < 0105) ,乳腺癌不同TNM
分期与OB和ObR表达均呈正相关( r = 01297, P = 01021; r = 01342, P = 01007) ;而Ishikawa等[ 10 ]发现OB和ObR 的表达与肿瘤大小、病理类型、TNM 分期、淋巴结转移、ER及PR均无关,但ObR与肿瘤 的远处转移相关( P = 01014) ; Kim等[ 12 ]也发现OB和ObR的表达与患者的绝经状态、病理分级、淋巴结转移、ER及PR均无关。本研究结果提示,OB和ObR的表达与患者的年龄、绝经状态、肿瘤大小、肿瘤病理学分型、淋巴结转移及远处转移均无关( P > 0105) ,与ER、PR及p53的表达状态亦无相关性( P > 0105) 。OB及ObR在各种病理类型乳腺癌组织 中的表达差异无统计学意义,提示OB 参与了各种 病理类型乳腺癌组织的增殖过程; OB 及ObR的表 达与TNM分期和淋巴结转移与否差异无统计学意
义,显示其在乳腺癌早期病变时已有高表达,并且贯 穿于乳腺癌的发生发展过程之中,提示OB 有可能
作为乳腺癌诊断的实验检测的指标之一,而拮抗OB和ObR 亦可能作为将来临床治疗乳腺癌的一种
手段。对于OB和ObR与HER22的关系,相关研究比较少。Eisenberg等[ 13 ]对共表达HER22 和ObRs或
ObRl的人中胚肾HEK293T细胞的研究显示,OB可以通过任意一种ObR亚型迅速诱导HER22磷酸化
并激活HER22的细胞内信号转导途径。Soma等[ 4 ]研究发现在乳腺癌SK2BR23 细胞系中, OB 可通过
表皮生长因子HER21 或JAK2 信号途径反式激活HER22。Surmacz等[ 14 ]对人乳腺癌MCF27、SK2BR2
3、BT2474和ZR27521细胞系及59例人乳腺癌组织通过免疫印迹、免疫沉淀、免疫组化等实验方法进行 研究后发现, HER22与ObR在该实验中所有细胞系 中均共同表达,在MCF27 细胞系中HER22 与ObR相互作用,OB可以促进HER22的磷酸化,在59例人乳腺癌组织中,OB与ObR的表达明显相关,研究者认为HER22与OB和ObR共同表达可能增强了HER22的活性,并降低了对抗HER22 治疗的敏感 性。本研究结果提示ObR与HER22表达具有相关性( r = 01225, P = 01018) 。HER22是乳腺癌的一个重要的治疗靶点。HER22 的单克隆抗体曲妥珠单抗( Trastuzumab)的应用提高了HER22高表达的晚期转移性乳腺癌及早期乳腺癌患者的总生存率。但是,常出现原发或继发性的耐药,耐药机制可能是其他信号转导通路的激活,比如IGF2I受体的高表达, EGF或TGF2α合成增加, PTEN***酶突变最终导致P I23K通路的激活[ 15216 ] 。Surmacz等[ 14 ]推测酪 氨酸激酶是中介物质,如JAK2 (通常与激活的ObRl结合)或src (可能与ObRl和ObRs都有关系) 。 对OB和ObR与预后的关系, Francoise等[ 17 ]研究发现,ObRs高表达的患者拥有较长的疾病缓解时间( P = 01008 ) ,而ObRl/ObRs比值高者RFS较短( P = 0105 ) ; Kim 等[ 12 ] 发现OB 和ObR 的表达与DFS无关,在用三苯氧胺进行内分泌治疗的绝经后乳腺癌肥胖患者中,OB阳性组DFS长于OB阴性组( P = 01017) ; Kim等[ 18 ]发现在激素受体阴性的患者中OB表达阳性者OS较长( P = 01021) ,多元变量生存分析示OB表达阳性时总生存率是独立的预后指标(HR = 0120, 95%CI: 0104～0199; P = 0105) 。本研究结果显示OB 阳性者的OS短( P = 01009) ;在亚组分析中,绝经后、三阴乳腺癌和淋巴结转移中OB阳性组OS 均短于阴性组( P 分别为01038、 01006和01004) ,这与国外的研究相反。我们的研究结果进一步证实了OB在乳腺癌发生发展中起到了促进作用, ObR表达与HER22表达相关,进一步推测OB可能与HER22有相互作用,从而加速肿瘤进展以及诱发耐药,导致预后不良。综上所述,乳腺癌组织ObR 与HER22 表达具有相关性;并且,OB可能是导致乳腺癌预后不良的因素。这提示我们在ObR 高表达的病例中,针对ObR的靶向治疗可能是乳腺癌治疗的一种新方法, 特别是在对抗HER22治疗耐药的病例中。
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引自: 陈 薇, 查小明 , 刘晓安 , 张伟民 , 殷咏梅
临床肿瘤学杂志2010年6月第15卷第6期 Chinese ClinicalOncology, Jun. 2010,Vol. 15,No. 6 ·495·