2024 年 9 月 MCE 单月收录文章 723 篇，文章影响因子 (IF) 总和高达 6,700+，其中，IF≥20 分的文献共 37 篇 (图 1)。
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本期小 M 在本次促进奖 9 月投稿中为大家精选了 4 篇引用 MCE 产品在炎症与免疫方向的研究文献，一起来看下吧！
01
Nature
2024 年 9 月 11 日，浙江大学研究团队在 Nature（IF=50.5）上发表了题为“Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair”的研究成果[1]。
早期再生微环境的建立对于组织再生至关重要。Gasdermin D（GSDMD）依赖的细胞焦亡（Pyroptosis）在遭受多种损伤时会释放炎症细胞因子，但其在组织再生后的稳态维持中的作用尚不清楚。
在这项研究中，研究团队发现巨噬细胞的 GSDMD 缺乏会延缓组织恢复，对局部炎症微环境或裂解性细胞焦亡过程影响不大。超活化巨噬细胞 (Hyperactivated Macrophage) 的代谢产物分泌组分析揭示了 GSDMD 的非经典代谢分泌功能。
研究团队进一步确定了 11,12-环氧二十碳三烯酸（11,12-EET）是超活化巨噬细胞分泌的一种具有生物活性的促愈合氧化脂质，其分泌依赖于 GSDMD。直接补充 11,12-EET，或通过敲除其水解酶 Ephx2 基因来增加 11,12-EET 的积累，都可以加速肌肉再生。研究团队还进一步证明了 Ephx2 表达水平在衰老肌肉组织中积累。而连续的 11,12-EET 治疗使衰老的肌肉恢复年轻活力。
该研究不仅揭示了巨噬细胞和 MuSCs 之间的代谢物串扰在修复过程中的作用，还为损伤或衰老组织的再生提供了新的治疗策略。
图 2. 11,12-EET 通过调节成纤维细胞生长因子 (FGF) 的液-液相分离 (LLPS)，增强FGF-FGFR信号通路，从而促进肌肉干细胞 (MuSC) 的激活和增殖[1]。
研究发现：
1) GSDMD 基因敲除会损害组织修复；
2) GSDMD 对 MuSC 功能至关重要；
3) 11,12- EET由 GSDMD 毛孔分泌；
4) 11,12- EET 促进组织再生；
5) 11,12- EET 增强 FGF-FGFR 信号传导；
6) EET 促进各种模型的再生。
引用 MCE 产品：
02
Nature Communications
2024 年 8 月 23 日，南京大学研究团队在期刊 Nat Commun（IF=14.7）上发表了题为“Lipid synthesis, triggered by PPARγ T166 dephosphorylation, sustains reparative function of macrophages during tissue repair”的研究成果。
巨噬细胞可能获得修复表型，支持组织修复和重塑以应对组织损伤。然而，支撑这一过程的代谢要求尚不完全清楚。研究人员表明 PPARγ 的翻译后修饰 (PTM) 调节脂质合成以响应伤口微环境线索，并且代谢重新布线协调修复性巨噬细胞的功能。在受损组织中，修复信号传导导致巨噬细胞 PPARγ 苏氨酸 166 (T166) 磷酸化减少，从而导致部分活跃的 PPARγ 转录程序，包括与脂质合成相关基因调节区的结合活性增加，从而增加脂肪生成。积累的脂质充当信号分子，触发 STAT3 介导的生长因子表达，并支持磷脂的合成，以促进内质网 (ER) 的扩张，这是蛋白质分泌所必需的。PPARγ T166 磷酸化的遗传或药理学抑制可促进巨噬细胞的修复功能并促进组织再生。
总之，研究人员的工作将 PPARγ T166 调节的脂质生物合成确定为满足巨噬细胞激活和功能的合成代谢需求的重要途径，并为组织修复的潜在治疗靶向提供了理论基础。
图 3. PPARγ T166 翻译后修饰介导的脂质合成通路在 M2c 表型极化中的调控的机制[2]。
研究发现：
1) 脂质合成代谢的增加是修复性巨噬细胞在伤口愈合过程中的一个特征；
2) 细胞内脂质通过激活 STAT3 转录活性促进生长因子的表达；
3) 脂肪酸支持内质网的扩张，这是分泌修复蛋白所必需的；
4) 局部抑制 PPARγ T166 磷酸化加速伤口愈合。
引用 MCE 产品：
03
Advanced Science
2024年8月5日，西北农林科技大学研究团队在 Adv Sci (Weinh) （IF=14.3）上发表 “Generation of Anti-Mastitis Gene-Edited Dairy Goats with Enhancing Lysozyme Expression by Inflammatory Regulatory Sequence using ISDra2-TnpB System”的研究成果。
基因编辑技术已成为精确操纵生物基因组的革命性工具，在动物抗病育种领域具有重要意义。乳腺炎是畜牧业的常见疾病，给全球乳制品行业带来沉重的经济负担。
在本研究中，提出了一种调控序列基因编辑育种策略，以使用 ISDra2-TnpB 系统和奶山羊作为模型动物，成功培育出具有增强乳腺炎抗性的基因编辑奶山羊（GED）。这包括将先天炎症调节序列 (IRS) 定向整合到溶菌酶 (LYZ) 基因的启动子区域。在大肠杆菌 (E. coli) 乳腺感染后，GED 山羊表现出 LYZ 表达增加，显示出强大的抗乳腺炎能力，减轻 PANoptosis 激活，并减轻血乳屏障 (BMB) 损伤。值得注意的是，LYZ 仅在大肠杆菌感染中高表达。
这项研究标志着无外源基因表达的抗乳腺炎基因编辑动物的出现，并证明了本研究提出的基因编辑策略的可行性。此外，它为开发抗病菌株提供了新的基因编辑蓝图，重点关注疾病特异性和生物安全性，同时为 ISDra2-TnpB 系统的广泛应用提供研究基础。
图 4. LYZ 高表达的 GED 山羊缓解乳腺炎和 BMB 损伤机制[3]。
a） 根据本研究提出的调控序列基因编辑育种策略，通过使用 ISDar2-TnpB 系统将 IRS 靶向整合到 LYZ 启动子区域来创造 GED 山羊。b） 从 GED 山羊中分离 GMEC 用于培养和建立 GMEC 类器官。c） GED 山羊乳腺的大肠杆菌感染增加 LYZ 表达，从而抑制 PANoptosis的激活，降低牛奶中 SCC 和促炎因子的表达，并增加 ZO-1 和封闭素的表达，从而减轻乳腺炎的严重程度和 BMB 损伤。d） 体外通过用 LPS 处理 GMEC 建立乳腺炎模型，并激活 TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路。e） 当 TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路被激活时，会产生大量的促炎因子并在细胞外分泌。f） 在体外 GMEC 乳腺炎模型中，可以激活 PANoptosome。g） 在炎症条件下，IRS 上调基因编辑的 GMEC 中的 LYZ 表达。h） 在体外 GMEC 乳腺炎模型中，可以激活 PANoptosis。i） PANoptosis 的激活破坏了膜的完整性和通透性。j） PANoptosis 的激活导致大量促炎因子的释放。k） 在体外 GMEC 乳腺炎模型中，LYZ 可以通过调节 HMGB1 的表达来发挥抗炎作用。
研究发现：
1) 奶山羊 LYZ 通过减少促炎基因的表达，从而缓解炎症反应，具有良好的抗炎作用；
2) IRS 增加了基因编辑的 GMEC 中 LYZ 的表达并减轻了炎症；
3) IRS 在 LYZ 启动子区域精确整合，未检测到脱靶修饰，并获得了 IRS 靶向整合到 LYZ 启动子区域的 GED 山羊用于乳腺炎耐药性分析；
4) LYZ 高表达的 GED 山羊可降低乳腺炎的严重程度并减轻 BMB 损伤；
5) 基因编辑的 GMEC 通过高表达 LYZ 减轻炎症和 TJ 损伤；
6) 奶山羊 LYZ 通过下调基因编辑 GMEC 中 HMGB1 的表达发挥抗炎作用；
7) 基因编辑的 GMEC 通过高表达 LYZ 抑制 PANoptosis 的激活并拮抗 TJ 损伤。
引用 MCE 产品：
04
Advanced Science
2024 年 9 月 11 日，西安交通大学第一附属医院研究团队在期刊 Adv Sci (Weinh) (IF=14.3)发表题为“Enhanced Tumor-Targeted Delivery of Arginine-Rich Peptides via a Positive Feedback Loop Orchestrated by Piezo1/integrin β1 Signaling Axis”的研究成果。
多肽类药物在癌症治疗方面具有巨大的潜力，其有效性取决于多肽如何靶向癌细胞并在内吞作用后逃脱潜在的溶酶体包裹的机制。然而，其机制仍然难以捉摸，这阻碍了肽基药物的设计。
本研究合成了用于膀胱癌靶向给药的十六烷基精氨酸肽(R11)，考察了靶向给药效率，阐明了肽基递送的机制，旨在完善肽基治疗药物的设计和疗效。研究表明，过度激活的 Piezo1/integrin β1 (ITGB1) 信号轴通过巨噬细胞作用显著促进肿瘤靶向递送 R11 肽。此外，R11 肽与整合素 β1 形成氢键，促进靶向和渗透肿瘤细胞。此外，R11 肽保护整合素 β1 免受溶酶体降解，促进其从细胞质到膜的再循环。此外，该研究结果建立了一个正反馈回路，其中R11肽通过增加膜融合激活 Piezo1，促进 Ca2+ 释放，并在原位模型和临床组织中增强整合素 β1 介导的内吞噬，证明了有效的肿瘤靶向递送。最终，Piezo1/integrin β1 信号轴促进了多肽的细胞摄取和运输，建立了一个正反馈回路，促进了对癌症的机械递送，并为癌症治疗中的药物修饰提供了可能性。
图 5. 由机械信号轴 Piezo1/integrin β1 协调的正反馈回路增强了富含精氨酸肽的肿瘤靶向递送[4]。
研究发现：
1) 富含精氨酸肽有助于癌症的靶向递送；
2) Piezo1/整合素 β1 轴协同增强靶向递送；
3) 整合素 β1 为肽提供结合位点并激活下游信号；
4) 整合素 β1 介导细胞内循环并防止溶酶体降解；
5) R11 肽激活 Piezo1/YAP 并促进内吞作用；
6) Piezo1/整合素 β1 共同激活 Ca2+ 和 YAP 信号促进肽递送；
7) 整合素 β1 促进原位肿瘤模型和临床样本的递送。
引用 MCE 产品：
MCE 中国 2024 第九届生命科学研究促进奖
活动时间：2024 年 1 月 1 日 - 2024 年 12 月 31 日
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参考文献：
[1] Chi, Zhexu et al. “Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair.” Nature, 10.1038/s41586-024-08022-7. 11 Sep. 2024.
[2] Zuo, Shiman et al. “Lipid synthesis, triggered by PPARγ T166 dephosphorylation, sustains reparative function of macrophages during tissue repair.” Nature communications vol. 15,1 7269. 23 Aug. 2024.
[3] Feng, Rui et al. “Generation of Anti-Mastitis Gene-Edited Dairy Goats with Enhancing Lysozyme Expression by Inflammatory Regulatory Sequence using ISDra2-TnpB System.” Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), e2404408. 5 Aug. 2024.
[4] Ma, Minghai et al. “Enhanced Tumor-Targeted Delivery of Arginine-Rich Peptides via a Positive Feedback Loop Orchestrated by Piezo1/integrin β1 Signaling Axis.” Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), e2409081. 11 Sep. 2024.