细胞内DNA面临紫外照射或物理化学等外界因素时容易被破坏,即便生理条件下也会出现受损。正常细胞会在细胞周期的G1期进行受损DNA的修复,但是癌细胞通常缺乏G1-S检验点,不能检测出受损DNA从而导致其DNA损伤积累的风险,这对于癌细胞的增殖是有害的。Wee1蛋白属于丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族,由Wee1基因编码产生,最早在裂殖酵母细胞中被分离出来。Wee1全长蛋白包含三个结构域: N末端结构域,C末端结构域和中间的催化结构域。N端序列具有glycine-rich loop (306-311),C端包含催化序列(422-433)和激活序列(462-486)。Wee1发挥调节细胞周期的功能是受到上下游信号通路调控的。在G2-M检验点,当DNA受损时,ATR信号通路被激活,ATR通过磷酸化CHK1的Ser317和Ser345使其被激活,激活的CHK1反过来磷酸化Wee1并抑制CDC25活性,Wee1接下来使CDK1的Tyr15发生磷酸化,抑制CDK1-Cyclin B复合体的活性,使细胞周期停滞在G2-M期并使细胞完成DNA修复。当DNA损伤修复完成后,Wee1活性减弱,CDK1的磷酸化水平降低,同时CHK1对CDC25的抑制性降低,促使细胞进入有丝分裂期从而顺利完成细胞周期。在没有DNA损伤的情况下,polo样激酶 1 (PLK1) 磷酸化Wee1,此时Wee1可以被泛素连接酶识别并降解。PLK1还可以磷酸化和激活CDC25,使细胞可以顺利进入有丝分裂期。Wee1是新一代DNA损伤修复(DNA damage repair, DDR)靶向疗法的重要靶点,在抗肿瘤药物研发中具有良好的前景。
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作者:北京爱思益普生物科技股份有限公司 2023-05-16T15:44 (访问量:2503)
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