唐氏综合征（Down syndrome, DS，也称21三体综合征）是由于存在额外的第三条21号染色体（正常为两条）引起的一种遗传性疾病，是导致大脑发育异常最常见的遗传因素，也是阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）常见的风险因素。DS和AD的联系很大程度上是由于AD的一些风险基因：如编码淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的基因APP、SOD1、S100b等位于21号染色体上。
小胶质细胞作为中枢神经系统固有免疫细胞，在维持中枢神经系统稳态过程中起至关重要的作用，并参与突触修剪等多个生物学过程。其中AD的许多风险基因都在小胶质细胞中高表达，甚至有些风险基因只有小胶质细胞表达，因此以小胶质细胞作为靶点调控AD的发生发展有重要的生物学意义，但目前还没有以小胶质细胞为靶点治疗AD、DS或DSAD的有效方法，其背后的生物学机制也有待探究。
2022年7月7日，美国罗格斯大学的Peng Jiang课题组在Cell Stem Cell上发表了题为Type-I-interferon signaling drives microglial dysfuncti
为了探究DS小胶质细胞的功能，研究者们以类器官为模型对DS小胶质细胞进行了观察（图2A）。结果显示类器官中DS小胶质细胞的数量与对照组并无差异（图2C、E）。但DS小胶质细胞中含有更多的突触后蛋白（由PSD95标记）（图2D、E），这说明DS小胶质细胞有更强的突触吞噬功能。
图1: DS与对照组PMP特性
图2:类器官模型中DS小胶质细胞有更强的突触吞噬功能
由于类器官模型的研究存在一些局限性，研究者们通过将人iPSC诱导的PMP注射到免疫缺陷小鼠脑内的方式对人源DS小胶质细胞特性进行了研究。染色和3D重构的结果显示DS小胶质细胞的形态与对照组相比突起更少，并且胞内有更多的突触相关蛋白PSD95及Synapsin I（图3B-D，G-H），并且DS组小胶质细胞中CD68显著上调（图3E、F），这说明DS小胶质细胞的确存在异常吞噬突触的现象。并且DS组mEPSC的频率和幅度都低于对照组（图3J、K），这说明DS小胶质细胞突触吞噬功能异常影响到了突触传递功能。
图3: 人源DS小胶质细胞在小鼠脑内突触吞噬功能异常
之前的测序结果显示DS组PMP细胞中上调的基因与IFN-I信号通路相关，研究者们接下来将目光投向了IFNAR。qPCR和流式的结果显示DS组IFNAR的水平都高于对照组（图4A-D）。于是研究者们分别向脑内注射了携带IFNAR1/2shRNA和ContshRNA的慢病毒，进而观察抑制IFNAR对小胶质细胞的影响。研究结果显示，IFNAR1/2shRNA组DS小胶质细胞的数目、形态都更接近对照组（图4E-G），并且IFNAR1/2shRNA组DS小胶质细胞中PSD95数量也显著减少（图4H-J）。这说明抑制IFNAR可以有效改善DS小胶质细胞的功能。
图4:抑制IFNAR可以有效改善DS小胶质细胞的功能
研究者们还观察了病理tau对DS小胶质细胞的影响。他们分别向嵌合体小鼠脑内注射了对照tau和DSAD tau，并对人源小胶质细胞进行了提取和单细胞测序。测序结果显示DSAD tau组小胶质细胞的DAM score和senescence score都高于对照组（图5E-G），这说明DSAD tau使小胶质细胞呈现出病理性变化，并且有衰老的趋势。
那么IFNARs是否与小胶质细胞的病理表型和衰老表型相关呢？研究者们在注射了control tau和DSAD tau的小鼠脑内同样注射了携带携带IFNAR1/2shRNA和ContshRNA的慢病毒，从而敲低小鼠脑内IFNARs的水平。结果显示通过慢病毒的方式敲低脑内IFNARs水平使小胶质细胞形态向control tau组靠拢（图6J、L），并且与小胶质细胞衰老相关的marker hCD45和Ferritin水平也明显降低（图6K、M），这说明敲低脑内IFNARs水平有助于缓解小胶质细胞的病理、衰老表型。
总之，这项研究以小鼠为载体，探究了人小胶质细胞-小鼠嵌合体模型中iPSC诱导的DS小胶质细胞的表型，发现了DS小胶质细胞突触修剪功能很强的特性，并观察到了DS小胶质细胞在病理tau刺激下会表现出衰老以及病理表型的特点。另外研究者们发现IFNARs在DS小胶质细胞异常突触修剪和细胞衰老表型中起至关重要的作用，使用慢病毒敲低IFNARs可以显著改善DS小胶质细胞的病理表型，这也为DS和AD的治疗提供了潜在的强有力的靶点。
图5: DSAD tau使小胶质细胞表现出病理和衰老表型
图6:敲低IFNARs缓解小胶质细胞病理表型
该研究中用到的慢病毒吉凯基因均可以提供，此外吉凯基因还提供转录因子与启动子、microRNA与靶基因结合的预测服务。