在非编码RNA研究领域，lncRNA一直都很活跃，还跳出了非编码RNA的圈，玩起了跨界风。今天，小编就给大家介绍几篇lncRNA的跨界大作。
lncRNA与SNP
过去十几年间，已经发表了1000多项全基因组关联研究（GWAS），发现了几千个与疾病或性状相关的基因位点。然而，只有不到10%的位点定位在蛋白质编码区域，超过90%的位点均定位在非编码区域。推测蛋白编码区域的突变如果是有害甚至致命的，携带者很难生存到癌症发生的时间；而非编码区域的突变则是以细胞类型或组织特异性方式带来基因表达的微小变化，就有可能使携带者获得癌症易感性。而GWAS鉴别的许多位点都定位在lncRNAs区域，提示lncRNAs相关的遗传变异有可能在癌症等疾病的易感性方面起重要作用。因此，发现这样的位点及阐明它们的生物学功能，对于认识癌症的病因学，推动开发出筛查、预防和治疗癌症的新方法具有重要的意义。
在2016年发表于Nature Genetics的一项胰腺癌研究中，研究者基于全基因组关联分析鉴别出了一个基因间的长链非编码RNA (lincRNA) ， LINC00673，并围绕这个lncRNA展开了功能和机制研究，结果发现：
① 通过对中国汉族人群的GWAS分析和独立的三组大样本中的验证，发现了肿瘤易感位点rs116552337，对应肿瘤抑制非编码RNA，LINC00673。 ② LINC00673通过泛素化作用促进PTPN11降解，抑制SRC-ERK癌信号通路活性，促进STAT1依赖性的肿瘤抑制信号通路活性的发挥。 ③ 结合LINC00673功能, 推测携带rs116552337[A]等位基因的个体，体内LINC00673活性降低，因此有很高的风险会发展为PDAC。 ④ rs116552337[A] 形成了一个新的miR-1231结合位点，一旦结合了miR-1231，进一步降解LINC00673，就可能促进肿瘤的发生发展。 ⑤ 围绕lncRNA的研究，建立起一个microRNA-lncRNA-蛋白-关键信号通路的肿瘤分子调控网络。 研究路线 参考文献： Jian Zheng, et al., Pancreatic cancer risk variant in LINC00673 creates amiR-1231 binding site and interferes with PTPN11 degradation. Nature Genetics.2016. lncRNA与甲基化 肿瘤的显著特征之一是表观基因组整体的变化，例如DNA甲基化。目前对肿瘤DNA甲基化的研究还是主要集中在蛋白编码基因的启动子区域等，对lncRNA相关的DNA甲基化改变和由此产生的对肿瘤发生发展的调控还少有研究。 2018年4月发表在Cancer Cell上的一项研究，综合分析了来自TCGA（The Cancer Genome Atlas），CCLE（Cancer Cell Line Encyclopedia）和COSMIC（Catalog of Somatic Mutations in Cancer）的33种癌症的6475个肿瘤样品和455种癌细胞系的表观基因组（DNA甲基化，组蛋白修饰等）数据，研究肿瘤中lncRNA启动子的DNA甲基化改变。发现在肿瘤中，lncRNA启动子主要呈现去甲基化状态。如果一种lncRNA在多种肿瘤中都出现DNA甲基化状态改变，则提示这个lncRNA在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。然后结合MiTranscriptome的转录组数据，对20种肿瘤开展DNA甲基化和lncRNA表达的联合分析。筛选得到表观激活的lncRNA有1006个，表观沉默的lncRNA有1117个，并且这些lncRNA的启动子甲基化状态与表达水平显著负相关。在筛选得到的lncRNAs中，表观激活的lncRNA多与预后差相关，表观沉默的lncRNA则多与预后好相关。 研究者挑选了在肿瘤中表观激活（启动子去甲基化）最频繁的lncRNA，命名为EPIC1（Epigenetically induce lncRNA 1），并围绕这一lncRNA进行了系统研究。结果发现： ① 在10种肿瘤（包括乳腺癌）中，EPIC1在90%肿瘤样本中均为表观激活。 ② EPIC1的启动子去甲基化与过表达，和乳腺癌病人预后差显著相关。 ③ EPIC1是潜在的癌lncRNA，通过调控细胞周期促进乳腺癌的发生发展。 ④ EPIC1定位在细胞核内，通过129-283碱基区域与MYC蛋白相互作用，并增强MYC蛋白在靶基因启动子区域的结合，进而调节MYC的靶基因。 研究内容 参考文献： Zehua Wang, et al., lncRNA Epigenetic landscape analysis identifies EPIC1 as an oncogenic lncRNA that interacts with MYC and promotes cell-cycle progression in cancer. Cancer Cell.2018. lncRNA与肠道微生物 lncRNA与肠道微生物的研究案例，此前我们已经做过详细介绍（详情指路：只有想不到，没有做不到 | 非编码RNA+肠道微生物带你体验不一样的感觉！），这里简单回顾一下。 围绕严重的辐射暴露导致的急性放射综合症(acuter adiation syndrome)，研究者以小鼠为模型，探讨了肠道微生物移植是否能减轻辐射诱发的毒性。通过检测小鼠小肠肠道细菌组成，并同时检测lncRNA和mRNA表达谱，结果发现： ① 肠道菌群组成与对辐射毒性的易感性相关。 ② 粪菌移植(FMT，faecal microbiota transplantation )提升了被辐射的雄性和雌性小鼠的生存率，提高了外周血白细胞计数，改善了胃肠道功能和肠上皮完整性。 ③ FMT影响了同性别宿主的小肠肠道细菌组成和mRNA及lncRNA的表达谱。 ④ 小鼠体内实验还发现，性别匹配的FMT可以促进血管的生成，但是并没有加速癌细胞的增殖。 结果提示，FMT疗法有助于减轻辐射毒性，有望提高肿瘤患者放疗的预后。 研究路线 该结果发表在2017年EMBO Molecular Medicine（IF=9.547）上。 本研究中，北京博奥晶典生物技术有限公司提供了长链非编码RNA芯片检测服务。 参考文献： MingCui, et al., Faecal microbiota transplantation protects against radiation-induced toxicity. EMBO Molecular Medicine. 2017. 怎么样，心动了吗？ 快来博奥晶典做lncRNA的跨界研究吧！
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