对膜磷脂的水解和二酰基甘油(DAG)和肌醇-3-磷酸(IP3)的产生。DAG随后激活蛋白激酶C,而IP3则触发内质网Ca2+的释放。类G蛋白偶联受体GPR40主要在胰腺β细胞中表达,在葡萄糖诱导的胰岛素分泌的脂肪酸扩增中起主要作用。糖尿病主要有两种类型,1型糖尿病影响10%的患者,其特征是由于自身免疫破坏分泌胰岛素的胰腺β细胞而导致完全胰岛素缺乏;它的治疗需要胰岛素治疗。2型糖尿病影响90%的患者,是一种多基因综合征,不仅有遗传成分,也有很强的环境影响,它是由胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷引起的。鉴于GPR40激动剂靶向胰腺β细胞,而葡萄糖是胰岛素释放的主要调节因子,G蛋白偶联受体GPR40作为一种在β细胞中特异性表达的脂肪酸受体,能够刺激葡萄糖诱导胰岛素分泌,作为一种潜在的治疗靶点。在体外胰岛素分泌细胞和小鼠体内胰岛分离实验中,GPR40在很大程度上介导脂肪酸对葡萄糖诱导的胰岛素分泌的增强作用,这一观察结果支持了这种可能性。GPR40信号通路增强第二阶段胰岛素分泌的分子机制包括激活PKD1和重塑皮质肌动蛋白网络,这是第二阶段胰岛素释放的必要步骤。因此,胰岛中GPR40或PKD1的缺失会阻止脂肪酸触发皮质肌动蛋白解聚的能力。目前正在开发用于治疗2型糖尿病的GPR40激动剂。临床前研究表明,激活GPR40可以改善血糖控制,最近化合物的II期试验为这种方法提供了概念证明。GPR40激动剂有可能通过直接作用于β细胞和通过肠内分泌细胞释放肠促胰岛素间接作用刺激胰岛素分泌。一些有效的部分和完全GPR40激动剂的分子特性显示它们具有变构激动剂的作用。GPR40在β细胞以外的组织中表达,但这些临床前观察结果对基于GPR40的治疗的积极或消极影响仍有待确定。因此,GPR40作为一个潜在的药物靶点正在积极研究中。
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作者:北京爱思益普生物科技股份有限公司 2023-12-05T00:00 (访问量:21439)
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