肥胖是一个全球性的问题，需要确定更有效的治疗靶点，并更好地了解关键的分子发病机制。已知膜联蛋白A1（ANXA1）抑制磷脂酶A2，具有抗炎活性。然而，ANXA1在肥胖中的具体作用及其潜在的作用机制尚不清楚。2024年8月23日，北京大学郑乐民教授、华南理工大学刘东辉教授及西南医科大学徐勇教授共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy (IF 40.8) 在线发表题为“Annexin A1 binds PDZ and LIM domain 7 to inhibit adipogenesis and prevent obesity”的研究论文，文章首次揭示了ANXA1抑制脂肪生成的分子机制，阐明了ANXA1是预防和治疗肥胖的潜在靶点。

1、敲除ANXA1会加重HFD喂养小鼠的肥胖和代谢紊乱

基因表达检测发现在人类和小鼠中，脂肪组织ANXA1水平升高与肥胖之间存在相关性，与HFD-WT小鼠相比，Anxa1^KO 小鼠经HFD 饲喂后体重显著增加、总体代谢率下降，表现出明显的葡萄糖耐受不良和严重的胰岛素抵抗，此外SAT脂质含量、肝脏重量和肝脏TG水平也明显高于HFD-WT小鼠，表明敲除ANXA1可促进HFD诱导的肥胖和代谢紊乱。为了确定脂肪组织特异性ANXA1的作用，研究团队构建了脂肪特异性ANXA1敲除 (Anxa1^AKO)小鼠。与对照组小鼠相比，饲喂HFD 16周后Anxa1^AKO小鼠表现为体重显著增加、整体代谢率下降、肥瘦质量比升高，SAT中分散的脂肪细胞增大；此外HFD-Anxa1^AKO小鼠的TC、TG和LDL-C水平显著上调，表明维持循环脂质水平需要ANXA1；同时HFD-Anxa1^AKO小鼠的基础胰岛素水平显著升高，与对照组相比，HFD-Anxa1^AKO小鼠表现出葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗，这意味着ANXA1也是葡萄糖调节和影响外周组织胰岛素敏感性所必需的。进一步研究发现小鼠中ANXA1过表达可抵抗HFD诱导的肥胖，表明ANXA1对脂肪组织的稳态发挥有益作用，从而减轻脂肪毒性对其他器官的损害。

2、ANXA1抑制小鼠脂肪组织源性SVF向成熟脂肪细胞的分化

研究团队从脂肪组织中提取了含有大量前脂肪细胞的异质细胞群SVF，通过分析与脂肪生成密切相关基因的mRNA水平，发现在Anxa1^AKO小鼠的SVF中，调节脂肪形成的关键基因Pparg mRNA水平显著升高；与对照组小鼠相比，来自Anxa1^AKO小鼠的SVF表现出明显的脂肪细胞成熟倾向；另一方面，敲低WT小鼠SVF中的ANXA1表达可明显增加PPARγ蛋白水平。多项研究表明，SMAD家族蛋白可通过PPARγ诱导脂肪形成，数据显示SMAD4蛋白水平与ANXA1蛋白水平呈负相关，在SVF中使用siRNA或腺病毒沉默SMAD4可显著降低PPARγ的蛋白水平及脂肪生成相关基因的表达，并抑制SVF分化为成熟脂肪细胞，过表达SMAD4则显示相反的结果。利用ChIP-PCR/qPCR证实SMAD4是Pparg的一个转录因子，ANXA1通过降低SMAD4蛋白水平，从而下调PPARγ并抑制SVF向成熟脂肪细胞的分化。进一步的探索发现ANXA1通过与PDLIM7结合促进SMAD4 k48连接的特异性泛素化，导致SMAD4蛋白水平降低，最终抑制SVF分化为成熟脂肪细胞。

3、在HFD小鼠中，Ac2-26与PDLIM7相互作用抑制脂肪生成并预防肥胖

为了进一步探讨ANXA1的活性N端肽Ac2-26是否通过抑制脂肪生成来预防肥胖，研究团队将Ac2-26与SVF孵育，结果显示Ac2-26治疗后SVFs中SMAD4蛋白水平以及脂肪形成关键基因mRNA水平显著降低，此外Ac2-26处理的SVF诱导分化潜能明显降低；进一步研究发现Ac2-26与PDLIM7存在相互作用，表明Ac2-26抑制脂肪形成的机制与ANXA1相似。随后研究人员将不同剂量的外源性Ac2-26每隔一天腹腔注射HFD喂养的db/db小鼠，持续10周，结果显示Ac2-26 (2 mg/kg)处理的db/db小鼠的血糖、TC和TG水平显著低于未处理的db/db小鼠，然而葡萄糖或胰岛素耐量没有明显变化，推测Ac2-26治疗预防db/db小鼠肥胖主要针对脂肪组织，可能与胰岛功能没有直接关系。

研究结果阐明了ANXA1可以预防肥胖并降低胰岛素抵抗。机制上，ANXA1抑制PDLIM7和MYCBP2之间的相互作用，促进MYCBP2介导的SMAD4泛素化和降解，从而抑制脂肪形成。本研究首次揭示了ANXA1与脂肪组织稳态和肥胖之间的分子机制，并为代谢紊乱的潜在干预提供了见解。