【导读目录】
• Gut Microbes | 紫杉醇化疗破坏小鼠微生物肠肝胆汁酸代谢
• Mucosal Immunology | 剖析微生物分子驱动调节性B细胞分化的代谢信号通路
• Gut Microbes | 解密肠道护卫者：Clostridium sporogenes代谢物如何成为抗击结肠炎的新希望
• Alzheimer’s Research&Therapy | 肠道内源性代谢物通过介导“肠-脑”轴及中药干预神经炎症
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【壹】
Gut Microbes | 紫杉醇化疗破坏小鼠微生物肠肝胆汁酸代谢
腹泻在癌症化疗期间尤为常见，据报道高达80%的患者会出现腹泻。胆汁酸吸收不良（BAM）是化疗后腹泻的主要原因，多达一半接受化疗的患者被诊断为BAM。BAM的发生可能是由于肝脏BA（胆汁酸）合成和排泄升高，或末端小肠对BA的再吸收能力降低。本研究目的是表征化疗对微生物肠肝轴的影响，特别是对BA代谢和吸收不良的影响。
1. 粪便靶向代谢组检测发现，化疗组小鼠粪便中原发性胆汁酸（BA）含量升高，特别是牛磺酸（TMCA）。粪便16s rDNA测序结果表明，化疗与模型组小鼠的粪便微生物组中的厚壁菌门、梭菌目和乳酸杆菌属的丰度存在明显差异。
2. 肝脏靶向代谢组检测表明，化疗处理改变了小鼠肝脏BA谱。相比于模型组，化疗组小鼠总BA减少，但TMCA升高。qPCR定量结果表明，化疗处理改变了与代谢、转运和感知BA、外源药物和脂质相关基因的小鼠肝脏转录水平。
3. 肠内容物靶向代谢组检测表明，在化疗组小鼠的盲肠、近端结肠和远端结肠内容物中，初级BA与次级BA的比例增加，初级胆汁酸TMCA与其微生物代谢的次级胆汁酸HDCA的比例增加。肠内容物16s rDNA测序结果表明，不同肠段细菌组成发生变化。相关性分析表明，乳酸菌的相对丰度增加与较高的TMCA相关，而Clostridium cluster IV和Lachnospiraceae NK4A136的相对丰度降低与较低的HDCA相关。
4. 粪菌移植结果表明，将化疗小鼠肠道微生物群移植到无菌小鼠中再现了胆汁酸失调的许多表型标记。
参考文献
Loman BR, et al. Paclitaxel chemotherapy disrupts microbiota-enterohepatic bile acid metabolism in mice. Gut Microbes. 2024.
【贰】
Mucosal Immunology | 剖析微生物分子驱动调节性B细胞分化的代谢信号通路
调节性B细胞（Bregs）在维持免疫稳态和防止自身免疫疾病中扮演关键角色，通过分泌IL-10和IL-35等细胞因子实现其抗炎功能。本研究探讨了微生物群驱动的Bregs分化机制，发现细菌DNA CpG基序与短链脂肪酸丁酸盐的组合可诱导Bregs代谢和转录变化，优化其在改善T细胞驱动的肠道炎症中的抑制效果，为理解Bregs分化机制及设计相关细胞疗法提供了新见解。
1. 该研究首先分析双报告基因小鼠外周器官中Breg和Treg的IL-10表达，发现IL-10主要由黏膜Foxp3+ Tregs产生，但小肠固有层中也有大量Bregs，提示黏膜B细胞可能促进Bregs分化。接着探讨了微生物分子的影响，TLR激动剂刺激下，Bregs释放IL-10和IL-35，其中TLR9配体CpG效应最强。CpG-DNA诱导的Breg存活依赖TLR9和Myd88，而c-Rel和IκBNS缺失无影响。TLR7激动剂无效，且CpG与α-IgM不能使缺陷B细胞分泌IL-10。
2. 接下来探讨共生细菌对Bregs的调节作用。首先发现短链脂肪酸（SCFAs）中的丁酸盐能显著增强经CpG处理的Bregs中的IL-10表达和分泌，乙酸和丙酸作用较弱；接下来发现无菌（GF）小鼠的肠内容物无法提升IL-10的分泌和Prdm1的表达，而OMM小鼠（仅含12种主要共生菌）的肠内容物则足以发挥Bregs的增强效应；进一步发现，只有梭菌的培养上清液能增强IL-10的分泌并提升GFP+ Bregs的频率。丁酸盐和异戊酸盐在无菌小鼠中验证了这一效应的生理相关性。
3. 为探究丁酸盐对Breg细胞影响的信号通路。首先发现丁酸盐作用不依赖于IκBNS，它可增强mTOR活性，从而调节IL-10产生，另外此效应可被雷帕霉素消除。丁酸盐通过增强mTOR活性调节IL-10产生，且此效应可被雷帕霉素抑制，进一步实验显示，异戊酸盐和梭菌属细菌培养上清液能影响脾B细胞的mTOR信号通路。最后，丁酸盐与CpG或LPS共同处理肠道Breg细胞，进一步增强IL-10分泌和免疫稳态维持。
4. 最后在临床治疗方面，本研究发现丁酸盐处理的Breg细胞能减轻Rag1缺陷小鼠T细胞介导的结肠炎，表明丁酸盐可增强细胞疗法疗效对抗自身免疫和炎症疾病。
参考文献
Luu M, Krause FF, Monning H, et al. Dissecting the metabolic signaling pathways by which microbial molecules drive the differentiation of regulatory B cells. Mucosal Immunol. 2024.
【叁】
Gut Microbes | 解密肠道护卫者：Clostridium sporogenes代谢物如何成为抗击结肠炎的新希望
人类肠道的微生物与肠道上皮和粘膜免疫系统密切相关，炎症性肠病（IBD）是一种慢性肠炎，通常与肠道通透性增加和肠道菌群组成改变有关。考虑到粘膜屏障和免疫细胞是肠道菌群与宿主发生互作的关键靶点，该研究旨在探索特定的菌体是否通过产生代谢物，作用于固有层的上皮细胞和免疫细胞。从而减轻结肠炎的发展。研究结果发现，人类共生的Clostridium sporogenes对粘膜细胞群和局部免疫系统具有显著免疫调节作用，它能产生特异性的抗炎分子，增强上皮屏障功能，从而抑制肠道中的促炎免疫反应。
1. 在单菌定殖研究中，通过对比定殖无菌鼠（GF mice）和定殖C. sporogenes鼠（CS mice），研究发现C. sporogenes对结肠粘膜免疫细胞表型的影响，包括Il22基因表达的上调，以及结肠绒毛细胞和Foxp3+调节性T细胞（Tregs）数量的增加。
2. 在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，常规小鼠表现出严重的炎症和结肠隐窝的丢失，而CS mice则没有这些症状。在CS mice中，与炎症和Th17细胞相关的基因签名表达增加，而在常规小鼠中则没有。
3. C. sporogenes衍生的IPA通过抑制mTOR活性和改变Th17细胞中的核糖体相关途径来减少IL-17A蛋白表达。此外，C. sporogenes产生的BCFAs和SCFAs增强了Tregs的活性，并增加了IL-22的产生，从而保护小鼠免受结肠炎的侵害。
4. 研究结果表明，C. sporogenes作为一种益生菌，具有治疗IBD的潜力，它可能通过其代谢产物增强肠道上皮屏障功能和抑制促炎免疫反应。
参考文献
Krause, F. F., Mangold, K. I., Ruppert, A.-L., et al. (2024). Clostridium sporogenes-derived metabolites protect mice against colonic inflammation. Gut Microbes. 2024
【肆】
Alzheimer’s Research&Therapy | 肠道内源性代谢物通过介导“肠-脑”轴及中药干预神经炎症
阿尔茨海默病（Alzheimer ‘s disease， AD）是一种主要影响60岁以上人群的进行性神经退行性疾病，占全球痴呆症病例的80%。有证据表明，肠道生态失调与AD进展之间存在关联。然而，目前尚不清楚肠道微生物群和大脑中的神经炎症如何相互作用。本研究发现ABX（抗生素混合物）诱导的微生物消耗通过调节Aβ、小胶质细胞和星形胶质细胞之间的相互作用，改善5×FAD（转基因小鼠）的神经炎症、认知和焦虑，从而证实了肠道微生物群紊乱与AD样病变之间的因果关系。
1. 通过对小鼠认知功能评估，发现5×FAD小鼠（Tg-M）表现出加速的认知障碍、早期的淀粉样蛋白（Aβ）沉积以及突触退化，并且在外周免疫系统中也表现出明显的功能失调。
2. 通过16S分析发现，Tg-M小鼠粪便中α微生物多样性显著增加，而ABX处理导致Tg-M小鼠α-多样性急剧下降，并打破了肠道菌群的结构稳态，Aβ聚集减少。
3. 通过PICRUSt群落系统发育研究发现，Tg-M小鼠的功能通路比WT-M小鼠更丰富，包括氨基酸、碳水化合物和能量代谢，以及免疫系统功能。
4. 采用液相色谱-串联质谱和气相色谱-串联质谱检测Tg-M小鼠代谢物的变化，发现Tg-M小鼠的大脑中短链脂肪酸（SCFAs）水平与小胶质细胞激活呈正相关，且Tg-M小鼠的粪便、血清和脑组织中IBA水平高于野生型小鼠。
5. 对5个月大的雄性5×FAD小鼠进行六个月的HLJDD（黄连解毒汤）治疗后，发现其认知障碍和焦虑显著改善。进一步发现HLJDD通过减少炎症因子（IL-1α和INF-γ）的分泌来减轻神经炎症。
6. SCFAs水平与小胶质细胞激活呈正相关，且Tg-M小鼠的粪便、血清和脑组织中IBA水平高于野生型小鼠。
7. 对5个月大的雄性5×FAD小鼠进行六个月的HLJDD（黄连解毒汤）治疗后，发现其认知障碍和焦虑显著改善。进一步发现HLJDD通过减少炎症因子（IL-1α和INF-γ）的分泌来减轻神经炎症。
参考文献
Intestinal endogenous metabolites affect neuroinflammation in 5×FAD mice by mediating “gut-brain” axis and the intervention with Chinese Medicine. Alzheimers Res Ther. 2024.