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IF9.429|外泌体miRNA-seq揭示HO-1/BMMSC衍生的外泌体对脂肪肝供体IRI的潜在作用和机制

作者:上海吉凯基因医学科技股份有限公司 2022-11-30T15:05 (访问量:3290)

供体肝脏的短缺是目前临床肝移植(LT)的主要制约因素。移植的肝脏不可避免地会出现缺血再灌注损伤(IRI),而严重的肝脏脂肪变性会加重肝脏IRI,可能导致早期移植功能障碍和原发性功能障碍。因此,明确严重脂肪肝供体LT的IRI机制,减少移植物IRI,扩大供体库具有重要意义。

间充质干细胞(MSCs)的免疫调节、修复和促进再生功能标志着它们是IRI的潜在治疗方法之一;血氧酶氧-1(HO-1)基因修饰可以提高骨髓间质干细胞(BMMSCs)的治疗效果;前期研究发现,由血氧酶氧-1(HO-1)基因修饰的BMMSCs(HM-exos)衍生的外泌体,与未修饰的BMMSCs(M-exos)衍生的外泌体相比,明显减少了肠道上皮细胞的炎症损伤,然而,HO-1/BMMSC衍生的外泌体对脂肪肝供体IRI的潜在作用和机制尚不清楚。

在本研究中,使用HO-1/BMMSC衍生的外泌体治疗严重脂肪肝移植中的IRI,并探讨了铁蛋白酶在脂肪肝移植物IRI中的作用,以及HO-1/BMMSC衍生的外泌体对铁蛋白酶的调节作用和潜在机制。该研究为脂肪肝供体IRI提供了一个新的治疗目标,并为外泌体在器官移植中的应用提供了新的策略。


南开大学宋红丽老师团队在Journal of Nanobiotechnology(IF=9.429)杂志上发表了题为“miR-124-3p delivered by exosomes from heme oxygenase-1 modified bone marrow mesenchymal stem cells inhibits ferroptosis to attenuate ischemia–reperfusion injury in steatotic grafts ”的文章。

该研究中,研究团队使用HO-1/BMMSC衍生的外泌体治疗严重脂肪肝移植中的IRI,并探探讨了铁蛋白酶在脂肪肝移植物IRI中的作用,通过外泌体miRNA-seq探索了HO-1/BMMSC衍生的外泌体对铁蛋白酶的调节作用和潜在机制。该研究为脂肪肝供体IRI提供了一个新的治疗目标,并为外泌体在器官移植中的应用提供了新的策略。


研究结果及结论

背景:脂肪肝对缺血再灌注损伤(IRI)的耐受性很差,增加了器官功能障碍的风险。铁中毒被认为是器官IRI的起始因素。血氧酶氧-1(HO-1)修饰的骨髓间质干细胞(BMMSCs)(HO-1/BMMSCs)可以减少肝脏IRI;然而,铁质变性在脂肪移植的IRI中的作用以及HO-1/BMMSCs衍生的外泌体(HM-exos)对铁质变性的影响仍然未知。

方法:建立了严重脂肪肝供体肝脏的大鼠肝移植(LT)模型和脂肪肝细胞的缺氧和复氧(H/R)模型。通过差速离心法获得外泌体,用RNA-seq检测HM-exos处理后肝脏中差异表达的基因(DEGs)。miRNA-seq用于分析HM-exos中的miRNA谱。

结果:验证了候选miRNA对H/R处理的肝细胞铁质化的影响,并观察了候选miRNA的外泌体敲除对肝细胞铁质化的影响。在体外,HM-exo处理降低了脂肪化移植物的IRI,对DEGs的富集分析表明,HM-exos参与了铁质化途径的调节。在体外,HM-exos对铁蛋白形成的抑制减少了肝细胞的损伤。HM-exos含有更丰富的miR-124-3p,它通过抑制前列腺六种跨膜上皮抗原3(STEAP3)而减少了H/R处理的细胞的铁质化,而Steap3的过度表达则逆转了mir-124-3p的作用。此外,敲除miR-124-3p的细胞的HM-exos显示出对铁中毒的抑制作用减弱。同样,HM-exo处理增加了移植物中miR-124-3p的含量,同时降低了STEAP3的水平,减少了肝脏铁质变性的程度。

结论:HM-exos中的miR-124-3p下调Steap3的表达,以抑制铁质变性,从而减轻移植物的IRI,这可能是治疗脂肪肝移植物IRI的一个有前途的策略。

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