01 当前中国蛋白组学格局如何？
D一，中国还没有一家蛋白组学上市公司。
欧美二级市场有几家蛋白组学上市公司，包括Quanterix、Olink、SomaLogic、Seer。国内A股还没有一家蛋白组学公司，很接近的是杭州景杰生物。根据其招股书，景杰成立于2011年，2023年初刚刚过会创业板，目前还在排队中。
同时也可以看到，中国蛋白组学目前营收以质谱服务为主，跟国外Olink、Quanterix等公司通过售卖试剂盒和自动化设备有很大区别。
第二，中国市场上的蛋白组学公司，处于混沌状态，没有产业链分工。
今天的自称蛋白组学的公司，大致两个来源：一是传统存在的质谱服务商，强于服务和渠道，二是新兴的生物科技公司，强于技术和产品。本来这两类公司应该是处于产业链上下游的关系：生物科技公司给服务商提供产品。
但由于中国蛋白组学市场处于早期萌芽阶段，出于各种原因，这两类公司目前基本都自己既做服务，又做产品。
第三，中国蛋白组学市场格局，以质谱路线占据主导地位。
这跟欧美蛋白组学以亲和试剂占主导地位形成明显差异。欧美蛋白组学市场，以Olink和SomaLogic为代表的亲和试剂路线占主导地位，大多数蛋白组大队列都是用这两家公司的产品开展的，以至于质谱蛋白组行业大牛，德国马普所Matthias Mann教授都写文章感慨：亲和试剂远比质谱要贵，为啥大队列都用亲和试剂呢？
质谱仪对于蛋白组学，就如同测序仪对于基因组学。但是蛋白组学大队列竟然质谱都不占上风，其中的原因，值得所有质谱蛋白组学人反思。
02 蛋白组学限速因素还有什么？
蛋白组学zui大的一个应用场景就是多重蛋白生物标志物发现，基于多重蛋白标志物，可以开发疾病早筛、诊断、临床病人分层、伴随诊断、用药指导等诸多应用。但多重蛋白标志物发现是D一位。蛋白标志物发现有一个“倒三角”框架，分为三个阶段。
D一阶段：未知蛋白标志物筛选 (biomarker discovery)。这个阶段目的就是从样本中发展潜在的蛋白质标志物，常用的方法是不需要标记的非靶向质谱蛋白组学 (DIA)。特点是要在尽可能多的样本中（1000个以上）尽可能地筛选更多的蛋白（比如5000种）。
第二阶段：标志物验证(biomarker validation)。D一阶段可能从5000个蛋白里面筛选到50个潜在蛋白标志物，就需要在第二阶段进一步验证。常用的方法是基于有标记的靶向质谱法(PRM)或者基于抗体的免疫分析法(immunoassay)。通常第二阶段得到验证的蛋白标志物能用于科学研究，但是想进一步成为临床指标，则需要到第三阶段。
第三阶段：临床标志物验证(clinical biomarker validation)。这个阶段通常需要多个中心的样本来验证蛋白标志物的可靠性、稳定性、标准化流程。常用的方法包括基于标记的靶向质谱法(SRM)或者基于抗体的免疫法（如化学发光）。
如上文所述，质谱仪对于蛋白组学，就如同测序仪对于基因组学。但目前蛋白组学没有被大规模应用，主要是长期以来三个要素的不到位而导致的，即：高通量、标准化、低成本。
要素一：高通量。质谱的通量一直是一个被长期诟病的大难题。在2023年6月份之前，蛋白组学样本都需要耗费一个小时的质谱时间，无论是用布鲁克的g端版质谱仪Tims TOF Pro2和赛默飞的Orbitrap 480。一台价值800万的高分辨质谱仪一天只能跑20个样本，低通量的问题同时带来了高成本。假设一年一台能跑300例样本，每年折旧200万，则平摊到每例样本的费用就超过300元。
但是质谱通量的问题随着今年6月份赛默飞发布新款的Orbitrap Astral而被解决了。Astral一台一年能够处理2万个样本，未来3年，中国市场上会有100台Astral，每年能处理的样本量超过200万个。
未来3年，世界将会有超过1000台Astral装机量，每年能处理的样本超过2000万个。即便有世界20家药企和英国样本库加持，Olink在世界也不过做了100万个样本。随着Astral的快速普及，质谱能满足市场上任何想做的大队列样本。
同时，每个样本大概产生4个Gb的蛋白组学数据，未来每年将有可能产生8000万个Gb的蛋白质数据。在如此浩瀚的蛋白大数据面前，将产生非常丰富的蛋白组学的大模型。类似于DeepMind这样的公司将层出不穷。
要素二：标准化。质谱蛋白组学被人长期诟病的第二个问题就是前处理流程麻烦，难以自动化标准化。随着实验室自动化行业的发展，以及新冠带来的自动化的认知普及，目前这个问题已经得到解决。国外行业巨tou包括哈Hamilton、Tecan都推出了自己的蛋白组学前处理工作站，但目前价格还是太贵，没有得到很好的市场普及。国内自动化工作站产品的面世，前处理标准化正在得到普及。
要素三：低成本。基因组学的发展，也是伴随着二代测序成本的断崖式下降而发展起来的。根据美国国家卫生研究院（NIH）公布的数据，2007年人类全基因组测序的成本是100万美元，到2020年这个成本降低到1000美元，到现在已经接近1000人民币。
数据来源：ARK Invest 2023 Big Ideas
从中心法则来讲，蛋白质组的确可以做很多基因组做不到的事情。但是蛋白组学行业的发展，也必须要跟基因组一样实现成本的快速下降。2023年的今天，蛋白组学的成本还是相对比较高。
拿芝加哥大学质谱蛋白组学平台的对外服务报价来举例，对工业客户，常规的DIA蛋白组分析就需要378美元/例，用TiO2富集的全磷酸化蛋白组收费是535美元/例，如果是酪氨酸磷酸化修饰蛋白组，则费用达到了惊人的1417.5美元/例。
数据来源：Rates | Proteomics Platform
对于组学来说，没有几百个样本，很难做出非常令人信服的数据。这样高的成本，对于大多数研究机构和企业研发，都是一笔需要仔细考量的支出。
有没有一种可能，通过技术创新，让蛋白组成本进一步降低，使得蛋白组成为一个不由分说的选项，默认就要去做的选项？这需要全行业的参与者来共同努力实现。
03 中国蛋白组学向何处去？
预测未来永远都是一个自找打脸的事情。麦肯锡和中金的行业精英们也从来没有预测准确过。但有些行业趋势，又似乎已经非常明显。
D一，中国蛋白组学产业链分工会更加明细。
未来5年，中国蛋白组学公司将会迅速分化。一部分企业将会专注做上游工具（试剂、设备、软件），一部分企业将会专注做中游服务（服务商），还有一部分企业将会专注做下游应用（诊断、制药）。没有核心技术的、想做大而全的蛋白组学公司将被市场出清。
未来5年，形势依旧不容乐观。每一家蛋白组学公司，必须要想清楚自己在产业链的定位是什么？自己团队zui大的优势在哪里？如何做大自己的优势，选择在哪里建设自己的护城河，是每家公司需要考量的决定生死的D一要素。
第二，质谱蛋白组大队列将井喷式激增。
随着质谱蛋白组三要素（高通量、标准化、低成本）同时得到满足，基于质谱的蛋白组大样本队列将呈现井喷式发展。1000例、2000例、3000例的大队列将成为常规，1万人甚至10万人的质谱蛋白组大队列将会涌现。
在今年的中国蛋白组学大会上，国家蛋白质科学中心就宣布，未来10年，国家将在蛋白组学上投入330亿人民币。这足以媲美任何一个欧美大科学项目。
第三，中国蛋白组学公司将会出海竞逐海外市场。
中国企业在基因组学上吃过的亏，在蛋白组学上会长一智。基因组学快速发展的时候，中国生命科学行业尚在襁褓之中，从来都是欧美企业跑到中国来销售产品，中国企业只有接受他们定价的份。
现在蛋白组学发展的时候，中国整个基础领域（物理、化学、材料、自动化）已经发展起来，硬科技实力比20年前大幅增强。优质的中国蛋白组学公司，尤其掌握核心技术的上游产品，将有机会抢占海外市场。同时，海外客户更高的产品要求、更好的付费意愿和付费能力，也能反过来要求中国企业打磨更优质的产品、培养更优秀的团队。
第四，围绕基因蛋白组的AI for Omics将成为热点。
未来5年，随着海量蛋白组数据的积累，结合过去积累的基因组数据，以基因组-蛋白组为中心的多组学将成为创新的热点，AI for Omics将成为生物大数据新的研究范式。届时，基于多组学的大模型将出现，行业将诞生类似DeepMind这样的公司，配合强大的算力和优异的算法来整合海量多组学数据，把现在在各个高校实验室里面的技术带入到现实应用场景中来，就如当年的蛋白质结构预测工具AlphaFold。
本文转载自 吴昊 nanomics bio
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